西暦2199年、地球は宇宙人・ガミラス帝国の侵略を受けていた。ガミラスは冥王星に前线基地を建设し、地球に対して游星爆弾による无差别攻撃を加えていた。海は蒸発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚染で地上の生物は死灭する。人类は地下都市を建设し、地球防卫军を结成して抵抗を続けていたが、科学力の差の前になす术もなく、地下にも放射能汚染が进行し、人类の絶灭まであと一年余りと迫っていた。最后の地球防卫舰队が、冥王星空域でのガミラス宇宙舰队との交戦で壊灭し、人类生存の希望は完全に溃えたかに见えた。しかし、この海戦の最中に外宇宙から飞来した一只の宇宙船が火星に不时着、通信カプセルが回収される。その中にはイスカンダルから、「放射能除去装置・コスモクリーナーDを受け取りに来るように」との救援メッセージと、航海に必要な波动エンジンの设计図が纳められていた。极秘里に宇宙戦舰へと改造中だったヤマトに波动エンジンが搭载され、目的が地球脱出から放射能除去装置・コスモクリーナーDの受け取りに変わる。14万8千光年の彼方、大マゼラン星云のイスカンダル星に向け、1年以内に帰还しなければ人类灭亡という状况下、宇宙戦舰ヤマトは人类最后の希望を託されて発进する。ヤマトはガミラス帝国と戦い、未知の宇宙空间における障害を乗り越えながら、イスカンダル星を目指して行く。